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立体选择性羰基还原酶及其在手性醇合成中的应用
化工进展
2021, 40 (3):
1142-1160.
DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2020-2124
手性醇是重要的医药中间体与精细化工品，立体选择性羰基还原酶催化制备手性醇具有重要的研究与应用价值，受到国内外科学家和工程师的高度关注。本文主要围绕羰基还原酶的发现与分类、催化羰基还原反应的活性与立体选择性机制、酶的筛选挖掘与分子改造技术、辅酶还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）的再生方法、羰基还原酶催化合成手性醇医药中间体与精细化学品技术开发与应用等方面展开综述。重点阐述了羰基还原酶催化制备降血脂、抗细菌或病毒感染、抗肿瘤、抗抑郁症、抗癫痫等重要疾病治疗药物中间体及脂肪族、芳香族手性醇精细化工品的国内外技术进展与应用，为高效能立体选择性生物催化剂的创制和手性化合物的生物合成提供理论借鉴和成功范例。  View image in article
图15
合成(R)-地诺帕明和(R)-沙美特罗中间体的生物还原过程[
正文中引用本图/表的段落
(R)-地诺帕明、(R)-(-)-α-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲基)-4-羟基苯甲醇与(R)-沙美特罗、(R)-4-羟基-α-1-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]- 1,3-苯二甲醇是新型选择性β-肾上腺素受体激动剂，是充血性心衰、哮喘的重要治疗药物。以前体酮13a-13e为底物，可通过酶促不对称羰基还原反应制备对应的手性醇中间体(R)-14a-14e，并进而合成(R)-地诺帕明与(R)-沙美特罗（图15）。来源于Daucus carota根部的羰基还原酶最先报道用于催化(R)-14a与(R)-14b手性醇的高立体选择性合成[135]。以前体酮13c和13d为底物，以Rhodotorula rubra细胞为催化剂，可立体选择性制备(R)-14c和(R)-14d，产率达78%~80%，e.e.值为95%[136]。近年来Rhodococcus sp. 1-0130细胞被报道可用于催化底物13d、13e分别制备(R)-14d与(R)-14e，并进一步用于(R)-沙美特罗的合成，产物e.e.>99%[137]。
其他手性纯的α-卤醇在β-肾上腺素受体激动剂的合成中也起着重要作用.含羰基还原酶的微生物细胞如Saccharomyces cerevisiae CGMCC 2.396、Aspergillus sydowii Ce19和Pichia minuta JCM 3622等对(R)-或者(S)-α-卤醇的不对称合成均具有良好的活性与立体选择性[ Ketoreductases and uses thereof 1 ... 布立尼布是一种新型血管内皮细胞生长因子VEGF受体与成纤维细胞生长因子FGF受体拮抗剂，临床用于肝癌及其他实体瘤的治疗.(R)-1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-乙氧基)-5-甲基吡格[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-乙氧基]-丙烷-2-醇[(R)-MPO]是布立尼布合成的重要前体.Codexis公司利用基于醇脱氢酶ADH-LK和ADH-LB开发的多个羰基还原酶突变体催化1-[4-(4-氟-2-甲基-1H-indol-5-吲哚)-5-甲基-吡格[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-乙氧基]-丙烷-2-酮的羰基不对称还原，在以葡萄糖或异丙醇为辅底物促进辅酶再生的条件下，底物浓度12g/L，产物(R)-MPO e.e.>99%[ Diastereoselective microbial reduction of (S)-[3-chloro-2-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]carbamic acid,1,1-dimethylethyl ester 1 2003 ... 阿扎那韦是蛋白酶抑制剂类的抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染.(1S,2R)-[3-氯-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]氨基甲酸, 1,1-二甲基乙酯[(1S,2R)-CADE]是阿扎那韦合成的关键手性中间体.生物法合成催化(1S,2R)-CADE技术已得到开发.采用R. erythropolis SC 13845细胞，可催化(1S)-[3-氯-2-氧代-1-(苯甲基)丙基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯不对称合成(1S,2R)-CADE，产率与e.e.值分别达95%与99.4%[ Efficient synthesis of an antiviral drug intermediate using an enhanced short-chain dehydrogenase in an aqueous-organic solvent system 1 2019 ... 阿扎那韦是蛋白酶抑制剂类的抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染.(1S,2R)-[3-氯-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]氨基甲酸, 1,1-二甲基乙酯[(1S,2R)-CADE]是阿扎那韦合成的关键手性中间体.生物法合成催化(1S,2R)-CADE技术已得到开发.采用R. erythropolis SC 13845细胞，可催化(1S)-[3-氯-2-氧代-1-(苯甲基)丙基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯不对称合成(1S,2R)-CADE，产率与e.e.值分别达95%与99.4%[ Stereoselective synthesis of (R)-(-)-denopamine, (R)-(-)-tembamide and (R)-(-)-aegeline via asymmetric reduction of azidoketones by Daucus carota in aqueous medium 1 2002 ... (R)-地诺帕明、(R)-(-)-α-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲基)-4-羟基苯甲醇与(R)-沙美特罗、(R)-4-羟基-α-1-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]- 1,3-苯二甲醇是新型选择性β-肾上腺素受体激动剂，是充血性心衰、哮喘的重要治疗药物.以前体酮13a-13e为底物，可通过酶促不对称羰基还原反应制备对应的手性醇中间体(R)-14a-14e，并进而合成(R)-地诺帕明与(R)-沙美特罗（ A convenient stereoselective synthesis of (R)-(-)-denopamine and (R)-(-)-salmeterol 1 2002 ... (R)-地诺帕明、(R)-(-)-α-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲基)-4-羟基苯甲醇与(R)-沙美特罗、(R)-4-羟基-α-1-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]- 1,3-苯二甲醇是新型选择性β-肾上腺素受体激动剂，是充血性心衰、哮喘的重要治疗药物.以前体酮13a-13e为底物，可通过酶促不对称羰基还原反应制备对应的手性醇中间体(R)-14a-14e，并进而合成(R)-地诺帕明与(R)-沙美特罗（ Isolation and characterization of a novel Rhodococcus strain with switchable carbonyl reductase and para-acetylphenol hydroxylase activities 1 2013 ... (R)-地诺帕明、(R)-(-)-α-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲基)-4-羟基苯甲醇与(R)-沙美特罗、(R)-4-羟基-α-1-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]- 1,3-苯二甲醇是新型选择性β-肾上腺素受体激动剂，是充血性心衰、哮喘的重要治疗药物.以前体酮13a-13e为底物，可通过酶促不对称羰基还原反应制备对应的手性醇中间体(R)-14a-14e，并进而合成(R)-地诺帕明与(R)-沙美特罗（ Preparation of key intermediates of adrenergic receptor agonists: highly enantioselective production of (R)-α-halohydrins with Saccharomyces cerevisiae CGMCC 2.396 1 2009 ... 其他手性纯的α-卤醇在β-肾上腺素受体激动剂的合成中也起着重要作用.含羰基还原酶的微生物细胞如Saccharomyces cerevisiae CGMCC 2.396、Aspergillus sydowii Ce19和Pichia minuta JCM 3622等对(R)-或者(S)-α-卤醇的不对称合成均具有良好的活性与立体选择性[ Biotransformation of α-bromoacetophenones by the marine fungus Aspergillus sydowii 2010 Whole-cell yeast-mediated preparation of (R)-2-chloro-1-(3-nitrophenyl)ethanol as a synthetic precursor for (R)-phenylephrine 1 2013 ... 其他手性纯的α-卤醇在β-肾上腺素受体激动剂的合成中也起着重要作用.含羰基还原酶的微生物细胞如Saccharomyces cerevisiae CGMCC 2.396、Aspergillus sydowii Ce19和Pichia minuta JCM 3622等对(R)-或者(S)-α-卤醇的不对称合成均具有良好的活性与立体选择性[ Biocatalytic asymmetric reduction of C 1 2013 ... 立体选择性羰基还原酶（carbonyl reductase, EC 1.1.1.148）可在还原型辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）[NAD(P)H]存在的情况下，催化手性酮不对称还原得到手性醇[ Stereoselective determination of 2-benzamidomethyl-3-oxobutanoate and methyl-2-benzoylamide-3-hydroxybutanoate by chiral high-performance liquid chromatography in biotransformation 1 2015 ... 羰基还原酶广泛存在于细菌、真菌与动植物体内，种类与数量众多，来源广泛.因微生物易于获得、生长周期短且具有丰富的多样性，科学家常直接从环境样品，如土壤、海水等中筛选含羰基还原酶的微生物，并进一步分离、鉴定，获得对应的羰基还原酶.酿酒酵母、克鲁维酵母、假丝酵母、毕赤酵母、不动杆菌、假单胞菌、乳酸杆菌等细菌或真菌来源的羰基还原酶已得到分离、鉴定，并应用于手性醇产品的不对称合成.Chen等[ Access to optically active aryl halohydrins using a substrate-tolerant carbonyl reductase discovered from Kluyveromyces thermotolerans 1 2012 ... 其他手性纯的α-卤醇在β-肾上腺素受体激动剂的合成中也起着重要作用.含羰基还原酶的微生物细胞如Saccharomyces cerevisiae CGMCC 2.396、Aspergillus sydowii Ce19和Pichia minuta JCM 3622等对(R)-或者(S)-α-卤醇的不对称合成均具有良好的活性与立体选择性[ Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine 1 ... (R)-苯肾上腺素[(R)-PE]是一种选择性α1-肾上腺素受体激动剂，作为伪麻黄碱的安全性替代药物，临床上广泛用于感冒等症状的缓解.Codexis公司利用基于Lactobacillus kefir ADH改造获得的系列羰基还原酶，催化1-(3-羟苯基)-2-(甲胺)乙酮（HPMAE）不对称还原合成(R)-PE，相对原始酶，突变酶活力提升10倍以上，产物e.e.可达99%以上[ Enantioselective synthesis of (S)-phenylephrine by recombinant Escherichia coli cells expressing the short-chain dehydrogenase/reductase gene from Serratia quinivorans BCRC 14811 2 2013 ... (R)-苯肾上腺素[(R)-PE]是一种选择性α1-肾上腺素受体激动剂，作为伪麻黄碱的安全性替代药物，临床上广泛用于感冒等症状的缓解.Codexis公司利用基于Lactobacillus kefir ADH改造获得的系列羰基还原酶，催化1-(3-羟苯基)-2-(甲胺)乙酮（HPMAE）不对称还原合成(R)-PE，相对原始酶，突变酶活力提升10倍以上，产物e.e.可达99%以上[
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