张晓健, 刘倩, 柳志强, 郑裕国

化工进展 2021, 40 (3): 1142-1160. DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2020-2124

摘要（1240）

HTML （67）

PDF（pc）（3623KB）（1536）

手性醇是重要的医药中间体与精细化工品，立体选择性羰基还原酶催化制备手性醇具有重要的研究与应用价值，受到国内外科学家和工程师的高度关注。本文主要围绕羰基还原酶的发现与分类、催化羰基还原反应的活性与立体选择性机制、酶的筛选挖掘与分子改造技术、辅酶还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）的再生方法、羰基还原酶催化合成手性醇医药中间体与精细化学品技术开发与应用等方面展开综述。重点阐述了羰基还原酶催化制备降血脂、抗细菌或病毒感染、抗肿瘤、抗抑郁症、抗癫痫等重要疾病治疗药物中间体及脂肪族、芳香族手性醇精细化工品的国内外技术进展与应用，为高效能立体选择性生物催化剂的创制和手性化合物的生物合成提供理论借鉴和成功范例。

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可通过抑制肝脏内胆固醇合成降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度，是治疗高胆固醇血症的首要药物种类。阿托伐他汀钙是第三代全合成他汀药物，降血脂效果突出，在心脑血管疾病防治领域应用广泛，是目前唯一累积销售额超过1500亿美元的处方药。6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯是生产阿托伐他汀钙的关键双手性醇中间体，构成阿托伐他汀钙的药效基团。由于其含有两个手性羟基中心、四个对映异构体，立体选择性构筑难度极大。传统的手性羟基合成方法是以硼氢化物为还原剂，利用手性过渡金属催化剂催化羰基不对称还原。该方法立体专一性不足，导致反应过程非对映诱导不充分、产物光学纯度低，且该反应存在需深低温等苛刻反应条件、硼氢化物易燃易爆、安全隐患大、硼化物废物处理困难、生产成本昂贵等突出问题。采用羰基还原酶顺序催化构建双手性羟基（如图5），代表了阿托伐他汀钙双手性醇中间体合成技术开发与应用的发展方向。