|
||
|
立体选择性羰基还原酶及其在手性醇合成中的应用
化工进展
2021, 40 (3):
1142-1160.
DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2020-2124
手性醇是重要的医药中间体与精细化工品，立体选择性羰基还原酶催化制备手性醇具有重要的研究与应用价值，受到国内外科学家和工程师的高度关注。本文主要围绕羰基还原酶的发现与分类、催化羰基还原反应的活性与立体选择性机制、酶的筛选挖掘与分子改造技术、辅酶还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）的再生方法、羰基还原酶催化合成手性醇医药中间体与精细化学品技术开发与应用等方面展开综述。重点阐述了羰基还原酶催化制备降血脂、抗细菌或病毒感染、抗肿瘤、抗抑郁症、抗癫痫等重要疾病治疗药物中间体及脂肪族、芳香族手性醇精细化工品的国内外技术进展与应用，为高效能立体选择性生物催化剂的创制和手性化合物的生物合成提供理论借鉴和成功范例。  View image in article
图7
4-乙酰氧基氮杂环丁酮手性中间体的生物催化制备工艺[
正文中引用本图/表的段落
新一代的β-内酰胺类抗生素青霉烯和碳青霉烯具有广泛的抗菌谱、突出的抗菌活性以及对大多数β-内酰胺酶的稳定性，被认为是治疗严重医 院感染的“一线药物”。4-乙酰氧基氮杂环丁酮[(2R,3R)-3-(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-4-氧杂氮杂丁-2-基乙酸酯]是生产青霉烯和碳青霉烯的关键手性中间体，其中(R)-1,3-丁二醇[(R)-2]则是生产4-乙酰氧基氮杂环丁酮衍生物的关键前体物质[图7(a)]。(R)-2的生物合成主要是通过不对称还原4-羟基-2-丁酮(1)制备。Matsuyama等[79]利用Candida parapsilosis IFO 1396和Kluyveromyces lactis IFO 1267细胞还原前体酮1分别产生(R)-和(S)-2，e.e.分别为97％和99％。Yamamoto等[80]报道了一种来自C. parapsilosis的新型(S)-特异性醇脱氢酶CpSADH，催化(R)-2合成的产量达72.6g/L，e.e.为95％。此外，Zheng等[81]分离获得C. krusei ZJB-09162菌株，实现了酶催化1不对称还原为(R)-2，底物浓度45.0g/L，转化率为83.9%，产物e.e.为99.0％。
(2S,3R)-2-苯甲酰胺甲基-3-羟基丁酸酯衍生物3a-3c [图7(b)]也是合成4-乙酰氧基氮杂环丁酮的关键中间体。传统的(2S,3R)-4a-4c的制备是使用钌催化剂催化外消旋3a-3c的不对称拆分，反应成本昂贵，反应条件苛刻[82]。条件温和、反应成本低廉的酶促合成过程已有报道[83-84]。Rimoldi等[85]使用P. glucozyma CBS 5766和K. marxianus CBS 1553细胞以高产率和高立体选择性将3c还原为4c，前者生成的(2R,3S)-4c具有>99%e.e.和70％d.e.，而后者提供催化制备的(2R,3R)-4c具有高于99%的e.e.和88％的d.e.。Codexis公司利用来源于Lactobacillus brevis的醇脱氢酶作为催化剂催化3a合成(2S,3R)-4a，e.e.>99％，d.e.>89％[86]。Chen等[8]从Burkholderia gladioli鉴定一株新型羰基还原酶BgADH2，它可用于不对称合成(2S, 3R)-4a，e.e.为99％，d.e.为98.5％。
(2S,3R)-2-苯甲酰胺甲基-3-羟基丁酸酯衍生物3a-3c [
(2S,3R)-2-苯甲酰胺甲基-3-羟基丁酸酯衍生物3a-3c [
本文的其它图/表
|
