Please wait a minute...
图/表 详细信息
立体选择性羰基还原酶及其在手性醇合成中的应用
张晓健, 刘倩, 柳志强, 郑裕国
化工进展    2021, 40 (3): 1142-1160.   DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2020-2124
摘要   （1240） HTML （67） PDF（pc） （3623KB）（1536）  

手性醇是重要的医药中间体与精细化工品，立体选择性羰基还原酶催化制备手性醇具有重要的研究与应用价值，受到国内外科学家和工程师的高度关注。本文主要围绕羰基还原酶的发现与分类、催化羰基还原反应的活性与立体选择性机制、酶的筛选挖掘与分子改造技术、辅酶还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）的再生方法、羰基还原酶催化合成手性醇医药中间体与精细化学品技术开发与应用等方面展开综述。重点阐述了羰基还原酶催化制备降血脂、抗细菌或病毒感染、抗肿瘤、抗抑郁症、抗癫痫等重要疾病治疗药物中间体及脂肪族、芳香族手性醇精细化工品的国内外技术进展与应用，为高效能立体选择性生物催化剂的创制和手性化合物的生物合成提供理论借鉴和成功范例。



View image in article
图12 (S)-氯吡格雷手性中间体的酶法合成
正文中引用本图/表的段落
(S)-氯吡格雷（Plavix）是一种选择性血小板凝集抑制剂，由法国赛诺菲（Snaofi）公司开发，用于治疗因血栓引起的心肌梗死和缺血性卒中，是目前世界上最畅销的药物之一。在已报道的(S)-氯吡格雷合成途径中，(R)-邻氯扁桃酸甲酯的合成是关键步骤（图12）。Jeong等[114]利用邻氯苯乙酮酸甲酯为底物，以Saccharomyces cerevisiae全细胞为催化剂，不对称还原获得(R)-邻氯扁桃酸甲酯，e.e.达96.1%。一株来源于Thermus thermophilus的羰基还原酶也得到纯化与鉴定，使用该酶催化邻氯苯乙酮酸甲酯的还原，产率达95%，产物e.e.为92%[115]。Ma等[116]对C. glabrata基因组进行分析，挖掘获得一株新型羰基还原酶CgKR1，在与葡萄糖脱氢酶共表达构建辅酶再生体系后，催化邻氯苯乙酮酸甲酯不对称还原生成(R)-邻氯扁桃酸甲酯，底物浓度达300g/L，产率为87%，e.e.达98.7%。Ni等[117]将来源于Bacillus sp.的醛酮还原酶与葡萄糖脱氢酶共表达后，催化(R)-邻氯扁桃酸甲酯的合成，底物 浓度进一步提升至500g/L，时空产率达812g/(L·d)，e.e.>99%。Xu等[39]发现，甘油可提升NADPH依赖型醛酮还原酶YtbE的热稳定性与操作稳定性，在1mol/L底物浓度下，使(R)-邻氯扁桃酸甲酯的产率由70.5%提高到96.6%。Zheng等[118]对羰基还原酶CgKR1 进行分子改造，获得CgKR1-F92C/F94W，用于系列手性醇医药中间体的制备，其中催化(R)-邻氯扁桃酸甲酯合成的活性提高了8倍。
(S)-氯吡格雷（Plavix）是一种选择性血小板凝集抑制剂，由法国赛诺菲（Snaofi）公司开发，用于治疗因血栓引起的心肌梗死和缺血性卒中，是目前世界上最畅销的药物之一.在已报道的(S)-氯吡格雷合成途径中，(R)-邻氯扁桃酸甲酯的合成是关键步骤（图12）.Jeong等[114]利用邻氯苯乙酮酸甲酯为底物，以Saccharomyces cerevisiae全细胞为催化剂，不对称还原获得(R)-邻氯扁桃酸甲酯，e.e.达96.1%.一株来源于Thermus thermophilus的羰基还原酶也得到纯化与鉴定，使用该酶催化邻氯苯乙酮酸甲酯的还原，产率达95%，产物e.e.为92%[115].Ma等[116]对C. glabrata基因组进行分析，挖掘获得一株新型羰基还原酶CgKR1，在与葡萄糖脱氢酶共表达构建辅酶再生体系后，催化邻氯苯乙酮酸甲酯不对称还原生成(R)-邻氯扁桃酸甲酯，底物浓度达300g/L，产率为87%，e.e.达98.7%.Ni等[117]将来源于Bacillus sp.的醛酮还原酶与葡萄糖脱氢酶共表达后，催化(R)-邻氯扁桃酸甲酯的合成，底物 浓度进一步提升至500g/L，时空产率达812g/(L·d)，e.e.>99%.Xu等[39]发现，甘油可提升NADPH依赖型醛酮还原酶YtbE的热稳定性与操作稳定性，在1mol/L底物浓度下，使(R)-邻氯扁桃酸甲酯的产率由70.5%提高到96.6%.Zheng等[118]对羰基还原酶CgKR1 进行分子改造，获得CgKR1-F92C/F94W，用于系列手性醇医药中间体的制备，其中催化(R)-邻氯扁桃酸甲酯合成的活性提高了8倍. ...
A tailor-made self-sufficient whole-cell biocatalyst enables scalable enantioselective synthesis of (R)-3-quinuclidinol in a high space-time yield
1
2019
... (R)-(-)-3-奎宁醇含有一个含氮双环，是抗哮喘药物他沙利定、瑞伐托酯等药物合成的重要前体.不同的(R)-(-)-3-奎宁醇化学制备方法包括外消旋3-奎宁醇的动力学拆分、3-奎宁酮不对称还原等都已获报道[102-103].Chen等[104]利用奎宁酮还原酶（QNR）与葡萄糖脱氢酶（GDH）制备酶聚集体催化剂，催化3-奎宁酮不对称还原，底物浓度33g/L，反应3h，转化率达100%，产物e.e.>99.9%.该团队进一步构建了羰基还原耦联辅酶再生全细胞催化剂，催化(R)-(-)-3-奎宁醇的合成，反应速率较天然纯酶提升3倍，底物浓度达468g/L，产物 e.e.>99.9%，时空产率达1505.5g/(L·d)，均为文献报道最高值，具有良好的应用前景[105]. ...
Proposed correlation of data for isothermal two-phase, two-component flow in pipes
1
1949
... 立体选择性羰基还原酶（carbonyl reductase, EC 1.1.1.148）可在还原型辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）[NAD(P)H]存在的情况下，催化手性酮不对称还原得到手性醇[1].手性醇含有一个手性羟基官能团，是有机合成中重要的手性砌块，广泛应用于医药中间体、精细化工等领域[2-3].传统的手性醇合成需要昂贵的手性贵金属催化剂、严苛的反应条件、易燃易爆的硼氢化物还原剂，且具有产物光学纯度低、分离纯化工艺复杂、“三废”处理困难、生产成本居高不下等缺点.立体选择性羰基还原酶催化的羰基不对称还原反应具有酶来源广泛、活性与立体选择性突出、反应条件温和、产物光学纯度高、生产成本低廉、环境友好等突出优势，在手性醇的合成中应用前景广阔.近年来，立体选择性羰基还原酶的筛选、改造与应用研究备受各界重视并不断取得进展，有力地推动了手性医药中间体与精细化学品绿色制造领域的发展. ...
Biocatalytic ketone reduction: a green and efficient access to enantiopure alcohols
2
2012
... 立体选择性羰基还原酶（carbonyl reductase, EC 1.1.1.148）可在还原型辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）[NAD(P)H]存在的情况下，催化手性酮不对称还原得到手性醇[1].手性醇含有一个手性羟基官能团，是有机合成中重要的手性砌块，广泛应用于医药中间体、精细化工等领域[2-3].传统的手性醇合成需要昂贵的手性贵金属催化剂、严苛的反应条件、易燃易爆的硼氢化物还原剂，且具有产物光学纯度低、分离纯化工艺复杂、“三废”处理困难、生产成本居高不下等缺点.立体选择性羰基还原酶催化的羰基不对称还原反应具有酶来源广泛、活性与立体选择性突出、反应条件温和、产物光学纯度高、生产成本低廉、环境友好等突出优势，在手性醇的合成中应用前景广阔.近年来，立体选择性羰基还原酶的筛选、改造与应用研究备受各界重视并不断取得进展，有力地推动了手性医药中间体与精细化学品绿色制造领域的发展. ...

醛酮还原酶（AKRs）是一类含有320个左右氨基酸的非金属依赖型羰基还原酶，广泛存在于动物、植物、原核生物中，并大多以单体形式存在[31-33].目前其超家族成员超过190个，分布于AKR1-AKR15的15个家族[34]，每个家族成员之间的序列同一性大于40%.根据功能又可分为醛糖还原酶（aldose reductases）、醛还原酶（aldehyde reductases）以及羟类固醇脱氢酶（hydroxysteriod dehydrogenases）等.醛酮还原酶底物谱广，不仅参与内源性物质如糖醛、醛类脂以及酮前列腺素等的代谢，也可催化烷基、芳基醛酮、多环芳香族烃、黄曲霉毒素醛等外源性物质的代谢[35-40].醛酮还原酶在功能上与短链脱氢酶类似，但三维结构与其差异较大.醛酮还原酶主要结构框架为(α/β)8桶状结构，又称TIM结构，即中央由8个β折叠旋转交错排列，周围由8个α螺旋围绕，TIM结构外围还存在H1和H2两条α螺旋链[图3(a)][32,40-42].醛酮还原酶的辅酶结合区域位于TIM结构中央，活性中心则位于TIM结构的C端及延伸出的三个高变异的loop区.醛酮还原酶活性中心关键催化位点为Asp-Tyr-Lys-His.Tyr起Lewis酸/碱催化作用，Asp和Lys通过降低Tyr的pKa促进氢的传递，His与底物形成氢键[图3(b)][43-45]. ...
Subdivision of the MDR superfamily of medium chain dehydrogenases/reductases through iterative hidden Markov model refinement
1
2010
... 中链脱氢酶（MDRs）是一类约含350个氨基酸残基的锌或非锌-依赖型脱氢酶.根据迭代隐马尔可夫模型（HMMs），中链脱氢酶可分为86类，包括MDR001-ADH、MDR002-PTGR、MDR003-FAS及MDR010-CAD等，不同种类间序列同源性在40%~90%之间.中链脱氢酶一般是以单聚体、二聚体或四聚体的形式存在.每个亚基含有两个结构部分[图2(a)][25]，N端与C端共折叠区域形成一个裂缝结构，为活性中心口袋，辅酶结合域覆盖了包括Rossman结构在内的C端大部分区域 [26-28].细菌中的中链脱氢酶通常为非锌-依赖型，而真核生物中的中链脱氢酶一般为锌-依赖型[29-30].锌离子有多种结合方式，有的辅酶结合域和活性中心均结合一个锌离子，有的只有活性中心结合一个锌离子，有的则不需要锌离子.中链脱氢酶的催化过程往往需要锌离子的参与，锌离子一般与Cys、His、Asp及一个水分子形成一个含羧基配体的四面体结构，参与酶与底物的结合过程[27].中链脱氢酶催化醛酮还原的过程中，羰基底物首先进入活性中心，与活性中心His、Ser和His残基连接的Zn+及辅酶核糖环上的两个羟基作用稳定构象，接收来自还原型辅酶C4位上的[H]，转化为对应的醇产物[图2(b)][28]. ...
Superfamilies SDR and MDR: from early ancestry to present forms. emergence of three lines, a Zn-metalloenzyme, and distinct variabilities
1
2010
... 中链脱氢酶（MDRs）是一类约含350个氨基酸残基的锌或非锌-依赖型脱氢酶.根据迭代隐马尔可夫模型（HMMs），中链脱氢酶可分为86类，包括MDR001-ADH、MDR002-PTGR、MDR003-FAS及MDR010-CAD等，不同种类间序列同源性在40%~90%之间.中链脱氢酶一般是以单聚体、二聚体或四聚体的形式存在.每个亚基含有两个结构部分[图2(a)][25]，N端与C端共折叠区域形成一个裂缝结构，为活性中心口袋，辅酶结合域覆盖了包括Rossman结构在内的C端大部分区域 [26-28].细菌中的中链脱氢酶通常为非锌-依赖型，而真核生物中的中链脱氢酶一般为锌-依赖型[29-30].锌离子有多种结合方式，有的辅酶结合域和活性中心均结合一个锌离子，有的只有活性中心结合一个锌离子，有的则不需要锌离子.中链脱氢酶的催化过程往往需要锌离子的参与，锌离子一般与Cys、His、Asp及一个水分子形成一个含羧基配体的四面体结构，参与酶与底物的结合过程[27].中链脱氢酶催化醛酮还原的过程中，羰基底物首先进入活性中心，与活性中心His、Ser和His残基连接的Zn+及辅酶核糖环上的两个羟基作用稳定构象，接收来自还原型辅酶C4位上的[H]，转化为对应的醇产物[图2(b)][28]. ...
The aldo-keto reductase superfamily homepage
1
2003
... 醛酮还原酶（AKRs）是一类含有320个左右氨基酸的非金属依赖型羰基还原酶，广泛存在于动物、植物、原核生物中，并大多以单体形式存在[31-33].目前其超家族成员超过190个，分布于AKR1-AKR15的15个家族[34]，每个家族成员之间的序列同一性大于40%.根据功能又可分为醛糖还原酶（aldose reductases）、醛还原酶（aldehyde reductases）以及羟类固醇脱氢酶（hydroxysteriod dehydrogenases）等.醛酮还原酶底物谱广，不仅参与内源性物质如糖醛、醛类脂以及酮前列腺素等的代谢，也可催化烷基、芳基醛酮、多环芳香族烃、黄曲霉毒素醛等外源性物质的代谢[35-40].醛酮还原酶在功能上与短链脱氢酶类似，但三维结构与其差异较大.醛酮还原酶主要结构框架为(α/β)8桶状结构，又称TIM结构，即中央由8个β折叠旋转交错排列，周围由8个α螺旋围绕，TIM结构外围还存在H1和H2两条α螺旋链[图3(a)][32,40-42].醛酮还原酶的辅酶结合区域位于TIM结构中央，活性中心则位于TIM结构的C端及延伸出的三个高变异的loop区.醛酮还原酶活性中心关键催化位点为Asp-Tyr-Lys-His.Tyr起Lewis酸/碱催化作用，Asp和Lys通过降低Tyr的pKa促进氢的传递，His与底物形成氢键[图3(b)][43-45]. ...
The diversity of microbial aldo/keto reductases from Escherichia coli K12
1
2013
... 醛酮还原酶（AKRs）是一类含有320个左右氨基酸的非金属依赖型羰基还原酶，广泛存在于动物、植物、原核生物中，并大多以单体形式存在[31-33].目前其超家族成员超过190个，分布于AKR1-AKR15的15个家族[34]，每个家族成员之间的序列同一性大于40%.根据功能又可分为醛糖还原酶（aldose reductases）、醛还原酶（aldehyde reductases）以及羟类固醇脱氢酶（hydroxysteriod dehydrogenases）等.醛酮还原酶底物谱广，不仅参与内源性物质如糖醛、醛类脂以及酮前列腺素等的代谢，也可催化烷基、芳基醛酮、多环芳香族烃、黄曲霉毒素醛等外源性物质的代谢[35-40].醛酮还原酶在功能上与短链脱氢酶类似，但三维结构与其差异较大.醛酮还原酶主要结构框架为(α/β)8桶状结构，又称TIM结构，即中央由8个β折叠旋转交错排列，周围由8个α螺旋围绕，TIM结构外围还存在H1和H2两条α螺旋链[图3(a)][32,40-42].醛酮还原酶的辅酶结合区域位于TIM结构中央，活性中心则位于TIM结构的C端及延伸出的三个高变异的loop区.醛酮还原酶活性中心关键催化位点为Asp-Tyr-Lys-His.Tyr起Lewis酸/碱催化作用，Asp和Lys通过降低Tyr的pKa促进氢的传递，His与底物形成氢键[图3(b)][43-45]. ...
Comparative anatomy of the aldo-keto reductase superfamily
1
1997
... 醛酮还原酶（AKRs）是一类含有320个左右氨基酸的非金属依赖型羰基还原酶，广泛存在于动物、植物、原核生物中，并大多以单体形式存在[31-33].目前其超家族成员超过190个，分布于AKR1-AKR15的15个家族[34]，每个家族成员之间的序列同一性大于40%.根据功能又可分为醛糖还原酶（aldose reductases）、醛还原酶（aldehyde reductases）以及羟类固醇脱氢酶（hydroxysteriod dehydrogenases）等.醛酮还原酶底物谱广，不仅参与内源性物质如糖醛、醛类脂以及酮前列腺素等的代谢，也可催化烷基、芳基醛酮、多环芳香族烃、黄曲霉毒素醛等外源性物质的代谢[35-40].醛酮还原酶在功能上与短链脱氢酶类似，但三维结构与其差异较大.醛酮还原酶主要结构框架为(α/β)8桶状结构，又称TIM结构，即中央由8个β折叠旋转交错排列，周围由8个α螺旋围绕，TIM结构外围还存在H1和H2两条α螺旋链[图3(a)][32,40-42].醛酮还原酶的辅酶结合区域位于TIM结构中央，活性中心则位于TIM结构的C端及延伸出的三个高变异的loop区.醛酮还原酶活性中心关键催化位点为Asp-Tyr-Lys-His.Tyr起Lewis酸/碱催化作用，Asp和Lys通过降低Tyr的pKa促进氢的传递，His与底物形成氢键[图3(b)][43-45]. ...
Aldo-keto reductase (AKR) superfamily: genomics and annotation
1
2009
... 醛酮还原酶（AKRs）是一类含有320个左右氨基酸的非金属依赖型羰基还原酶，广泛存在于动物、植物、原核生物中，并大多以单体形式存在[31-33].目前其超家族成员超过190个，分布于AKR1-AKR15的15个家族[34]，每个家族成员之间的序列同一性大于40%.根据功能又可分为醛糖还原酶（aldose reductases）、醛还原酶（aldehyde reductases）以及羟类固醇脱氢酶（hydroxysteriod dehydrogenases）等.醛酮还原酶底物谱广，不仅参与内源性物质如糖醛、醛类脂以及酮前列腺素等的代谢，也可催化烷基、芳基醛酮、多环芳香族烃、黄曲霉毒素醛等外源性物质的代谢[35-40].醛酮还原酶在功能上与短链脱氢酶类似，但三维结构与其差异较大.醛酮还原酶主要结构框架为(α/β)8桶状结构，又称TIM结构，即中央由8个β折叠旋转交错排列，周围由8个α螺旋围绕，TIM结构外围还存在H1和H2两条α螺旋链[图3(a)][32,40-42].醛酮还原酶的辅酶结合区域位于TIM结构中央，活性中心则位于TIM结构的C端及延伸出的三个高变异的loop区.醛酮还原酶活性中心关键催化位点为Asp-Tyr-Lys-His.Tyr起Lewis酸/碱催化作用，Asp和Lys通过降低Tyr的pKa促进氢的传递，His与底物形成氢键[图3(b)][43-45]. ...
Human aldo-keto reductases: function, gene regulation, and single nucleotide polymorphisms
1
2007
... 醛酮还原酶（AKRs）是一类含有320个左右氨基酸的非金属依赖型羰基还原酶，广泛存在于动物、植物、原核生物中，并大多以单体形式存在[31-33].目前其超家族成员超过190个，分布于AKR1-AKR15的15个家族[34]，每个家族成员之间的序列同一性大于40%.根据功能又可分为醛糖还原酶（aldose reductases）、醛还原酶（aldehyde reductases）以及羟类固醇脱氢酶（hydroxysteriod dehydrogenases）等.醛酮还原酶底物谱广，不仅参与内源性物质如糖醛、醛类脂以及酮前列腺素等的代谢，也可催化烷基、芳基醛酮、多环芳香族烃、黄曲霉毒素醛等外源性物质的代谢[35-40].醛酮还原酶在功能上与短链脱氢酶类似，但三维结构与其差异较大.醛酮还原酶主要结构框架为(α/β)8桶状结构，又称TIM结构，即中央由8个β折叠旋转交错排列，周围由8个α螺旋围绕，TIM结构外围还存在H1和H2两条α螺旋链[图3(a)][32,40-42].醛酮还原酶的辅酶结合区域位于TIM结构中央，活性中心则位于TIM结构的C端及延伸出的三个高变异的loop区.醛酮还原酶活性中心关键催化位点为Asp-Tyr-Lys-His.Tyr起Lewis酸/碱催化作用，Asp和Lys通过降低Tyr的pKa促进氢的传递，His与底物形成氢键[图3(b)][43-45]. ...
Biocatalytic properties of a recombinant aldo-keto reductase with broad substrate spectrum and excellent stereoselectivity
2011
Characterization and identification of three novel aldo-keto reductases from Lodderomyces elongisporus for reducing ethyl 4-chloroacetoacetate
2014
Genomic mining-based identification of novel stereospecific aldo-keto reductases toolbox from Candida parapsilosis for highly enantioselective reduction of carbonyl compounds
2014
Improved o-chlorobenzoylformate bioreduction by stabilizing aldo-keto reductase YtbE with additives
1
2014
... (S)-氯吡格雷（Plavix）是一种选择性血小板凝集抑制剂，由法国赛诺菲（Snaofi）公司开发，用于治疗因血栓引起的心肌梗死和缺血性卒中，是目前世界上最畅销的药物之一.在已报道的(S)-氯吡格雷合成途径中，(R)-邻氯扁桃酸甲酯的合成是关键步骤（图12）.Jeong等[114]利用邻氯苯乙酮酸甲酯为底物，以Saccharomyces cerevisiae全细胞为催化剂，不对称还原获得(R)-邻氯扁桃酸甲酯，e.e.达96.1%.一株来源于Thermus thermophilus的羰基还原酶也得到纯化与鉴定，使用该酶催化邻氯苯乙酮酸甲酯的还原，产率达95%，产物e.e.为92%[115].Ma等[116]对C. glabrata基因组进行分析，挖掘获得一株新型羰基还原酶CgKR1，在与葡萄糖脱氢酶共表达构建辅酶再生体系后，催化邻氯苯乙酮酸甲酯不对称还原生成(R)-邻氯扁桃酸甲酯，底物浓度达300g/L，产率为87%，e.e.达98.7%.Ni等[117]将来源于Bacillus sp.的醛酮还原酶与葡萄糖脱氢酶共表达后，催化(R)-邻氯扁桃酸甲酯的合成，底物 浓度进一步提升至500g/L，时空产率达812g/(L·d)，e.e.>99%.Xu等[39]发现，甘油可提升NADPH依赖型醛酮还原酶YtbE的热稳定性与操作稳定性，在1mol/L底物浓度下，使(R)-邻氯扁桃酸甲酯的产率由70.5%提高到96.6%.Zheng等[118]对羰基还原酶CgKR1 进行分子改造，获得CgKR1-F92C/F94W，用于系列手性醇医药中间体的制备，其中催化(R)-邻氯扁桃酸甲酯合成的活性提高了8倍. ...
Microbial aldo-keto reductases
2
2002
... 醛酮还原酶（AKRs）是一类含有320个左右氨基酸的非金属依赖型羰基还原酶，广泛存在于动物、植物、原核生物中，并大多以单体形式存在[31-33].目前其超家族成员超过190个，分布于AKR1-AKR15的15个家族[34]，每个家族成员之间的序列同一性大于40%.根据功能又可分为醛糖还原酶（aldose reductases）、醛还原酶（aldehyde reductases）以及羟类固醇脱氢酶（hydroxysteriod dehydrogenases）等.醛酮还原酶底物谱广，不仅参与内源性物质如糖醛、醛类脂以及酮前列腺素等的代谢，也可催化烷基、芳基醛酮、多环芳香族烃、黄曲霉毒素醛等外源性物质的代谢[35-40].醛酮还原酶在功能上与短链脱氢酶类似，但三维结构与其差异较大.醛酮还原酶主要结构框架为(α/β)8桶状结构，又称TIM结构，即中央由8个β折叠旋转交错排列，周围由8个α螺旋围绕，TIM结构外围还存在H1和H2两条α螺旋链[图3(a)][32,40-42].醛酮还原酶的辅酶结合区域位于TIM结构中央，活性中心则位于TIM结构的C端及延伸出的三个高变异的loop区.醛酮还原酶活性中心关键催化位点为Asp-Tyr-Lys-His.Tyr起Lewis酸/碱催化作用，Asp和Lys通过降低Tyr的pKa促进氢的传递，His与底物形成氢键[图3(b)][43-45]. ...

本文的其它图/表
京ICP备12046843号-2；京公网安备 11010102001994号
版权所有 © 《化工进展》编辑部
地址：北京市东城区青年湖南街13号　邮编：100011
电子信箱：hgjz@cip.com.cn
本系统由北京玛格泰克科技发展有限公司设计开发　技术支持：support@magtech.com.cn